سٹینلیس سٹیل 347 / 347H ویلڈڈ کوائل ٹیوبز زیمیکل جزو، پٹھوں کے خلیوں کی میکانوٹرانسڈکشن میں ڈیسٹروفین گلائکوپروٹین کمپلیکس کا کردار

Nature.com پر جانے کا شکریہ۔آپ محدود سی ایس ایس سپورٹ کے ساتھ براؤزر کا ورژن استعمال کر رہے ہیں۔بہترین تجربے کے لیے، ہم تجویز کرتے ہیں کہ آپ ایک اپ ڈیٹ شدہ براؤزر استعمال کریں (یا انٹرنیٹ ایکسپلورر میں مطابقت موڈ کو غیر فعال کریں)۔اس کے علاوہ، جاری تعاون کو یقینی بنانے کے لیے، ہم سائٹ کو بغیر اسٹائل اور جاوا اسکرپٹ کے دکھاتے ہیں۔
سلائیڈرز فی سلائیڈ تین مضامین دکھا رہے ہیں۔سلائیڈوں کے ذریعے جانے کے لیے پیچھے اور اگلے بٹنوں کا استعمال کریں، یا ہر سلائیڈ سے گزرنے کے لیے آخر میں سلائیڈ کنٹرولر بٹن استعمال کریں۔

ڈیسٹروفین کنکال کے پٹھوں اور کارڈیو مایوسائٹس میں ڈیسٹروفین-گلائکوپروٹین کمپلیکس (DGC) کا بنیادی پروٹین ہے۔ڈیسٹروفین ایکٹین سائٹوسکلٹن کو ایکسٹرا سیلولر میٹرکس (ECM) سے جوڑتا ہے۔ایکسٹرا سیلولر میٹرکس اور انٹرا سیلولر سائٹوسکیلیٹن کے درمیان تعلق کا ٹوٹنا کنکال کے پٹھوں کے خلیوں کے ہومیوسٹاسس کے لیے تباہ کن نتائج کا باعث بن سکتا ہے، جس کے نتیجے میں متعدد عضلاتی ڈسٹروفی ہوتے ہیں۔اس کے علاوہ، فعال DGCs کا نقصان ترقی پسند خستہ حال کارڈیو مایوپیتھی اور قبل از وقت موت کا باعث بنتا ہے۔ڈیسٹروفین مالیکیولر اسپرنگ کے طور پر کام کرتا ہے اور ڈی ایچ اے سارکولیما کی سالمیت کو برقرار رکھنے میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔مزید برآں، DGC کو میکانکی سگنلنگ سے جوڑنے کے شواہد جمع ہو رہے ہیں، حالانکہ اس کردار کو بخوبی سمجھا جاتا ہے۔اس جائزے کے مضمون کا مقصد DGCs اور میکانو ٹرانسڈکشن میں ان کے کردار کا ایک جدید نقطہ نظر فراہم کرنا ہے۔ہم سب سے پہلے پٹھوں کے سیل میکانکس اور فنکشن کے درمیان پیچیدہ تعلقات پر تبادلہ خیال کرتے ہیں، اور پھر پٹھوں کے خلیوں کی بائیو مکینیکل سالمیت کی میکانو ٹرانسڈکشن اور دیکھ بھال میں ڈسٹروفین گلائکوپروٹین کمپلیکس کے کردار پر حالیہ تحقیق کا جائزہ لیتے ہیں۔آخر میں، ہم یہ سمجھنے کے لیے موجودہ لٹریچر کا جائزہ لیتے ہیں کہ کس طرح DGC سگنلنگ میکانوسگنلنگ کے راستے کو ایک دوسرے سے جوڑتا ہے تاکہ مستقبل میں ممکنہ مداخلت کے نکات کو نمایاں کیا جا سکے، کارڈیو مایوپیتھی پر خاص توجہ کے ساتھ۔
خلیے اپنے مائیکرو ماحولیات کے ساتھ مسلسل رابطے میں رہتے ہیں، اور بائیو مکینیکل معلومات کی تشریح اور انضمام کے لیے ان کے درمیان دو طرفہ مکالمہ ضروری ہے۔بائیو مکینکس جگہ اور وقت میں مجموعی سیلولر فینوٹائپ کو کنٹرول کرکے بعد کے اہم واقعات (مثلاً سائٹوسکیلیٹل ری آرنجمنٹ) کو کنٹرول کرتا ہے۔کارڈیو مایوسائٹس میں اس عمل کا مرکز ساحلی خطہ ہے، وہ خطہ جہاں سارکولیما انٹیگرین-ٹالین-ونکولن اور ڈیسٹروفین-گلائکوپروٹین (DGC) کمپلیکس پر مشتمل سارکومیر سے جڑتا ہے۔انٹرا سیلولر cytoskeleton سے منسلک، یہ مجرد فوکل adhesions (FAs) بایو مکینیکل اور بائیو کیمیکل سیلولر تبدیلیوں کے جھرن کو پھیلاتے ہیں جو تفریق، پھیلاؤ، آرگنوجنیسس، ہجرت، بیماری کے بڑھنے اور بہت کچھ کو کنٹرول کرتے ہیں۔بائیو مکینیکل قوتوں کی بائیو کیمیکل اور/یا (ای پی آئی) جینیاتی تبدیلیوں میں تبدیلی کو میکانو ٹرانسڈکشن 1 کہا جاتا ہے۔
انٹیگرین ٹرانس میمبرین ریسیپٹر 2 طویل عرصے سے خلیات میں ایکسٹرا سیلولر میٹرکس کو اینکر کرنے اور اندرونی اور بیرونی سگنلنگ دونوں میں ثالثی کرنے کے لیے جانا جاتا ہے۔انٹیگرینز کے ساتھ متوازی طور پر، DGCs ECM کو cytoskeleton سے منسلک کرتے ہیں، سیل 3 کے باہر اور اندر کے درمیان ایک اہم ربط قائم کرتے ہیں۔مکمل لمبائی ڈسٹروفین (Dp427) بنیادی طور پر کارڈیک اور کنکال کے پٹھوں میں ظاہر ہوتا ہے، لیکن یہ مرکزی اعصابی نظام کے ٹشوز میں بھی دیکھا جاتا ہے، بشمول ریٹنا اور پورکنجے ٹشو4۔انٹیگرینز اور ڈی جی سی میں اتپریورتنوں کو عضلاتی ڈسٹروفی اور پروگریسو ڈیلیٹڈ کارڈیو مایوپیتھی (ڈی سی ایم) (ٹیبل 1) 5,6 کا سبب سمجھا جاتا ہے۔خاص طور پر، سنٹرل ڈسٹروفین پروٹین DGCs کو انکوڈ کرنے والے DMD اتپریورتنوں سے Duchenne Muscular dystrophy (DMD)7 کا سبب بنتا ہے۔DGC کئی ذیلی کمپلیکسز پر مشتمل ہے جس میں α- اور β-dystroglycan (α/β-DG)، سارکوگلائکن-اسپینن، ڈسٹروفین، اور ڈسٹروفین 8 شامل ہیں۔
ڈیسٹروفین ایک سائٹوسکیلیٹل پروٹین ہے جو DMD (Xp21.1-Xp22) کے ذریعہ انکوڈ کیا گیا ہے جو DGC کو برقرار رکھنے میں مرکزی کردار ادا کرتا ہے۔ڈی جی سی سرکولیما کی سالمیت کو برقرار رکھتا ہے، پٹھے ہوئے پٹھوں کے ٹشو کی پلازما جھلی۔ڈسٹروفین مالیکیولر اسپرنگ اور سالماتی اسکافولڈ9,10 کے طور پر کام کرکے سنکچن کی وجہ سے ہونے والے نقصان کو مزید کم کرتا ہے۔مکمل لمبائی والے ڈسٹروفین کا مالیکیولر وزن 427 kDa ہے، تاہم، DMD میں بہت سے اندرونی پروموٹرز کی وجہ سے، Dp7111 سمیت متعدد قدرتی طور پر پائے جانے والے کٹے ہوئے آئسفارمز ہیں۔
آلات کے پروٹین کو ڈسٹروفین میں مقامی دکھایا گیا ہے، بشمول حقیقی میکانوٹرانسڈیوسرز جیسے نیورونل نائٹرک آکسائڈ سنتھیس (nNOS)، یس سے وابستہ پروٹین (YAP)، اور caveolin-3، اس طرح سیلولر سگنلنگ کے اہم اجزاء کی نمائندگی کرتے ہیں۔مرکبات 12، 13، 14۔ چپکنے کے علاوہ، خلیات اور میٹرکس کے درمیان تعامل کے ساتھ منسلک ایک سیلولر میکانزم، جو انٹیگرینز اور ان کے بہاو والے اہداف سے تشکیل پاتا ہے، یہ دو کمپلیکس سیل کے "اندر" اور "باہر" کے درمیان انٹرفیس کی نمائندگی کرتے ہیں۔ .ان فوکل آسنشن کو غیر معمولی تباہی سے بچانا سیل کے رویے اور بقا کے لیے اہم ہے۔اس کے علاوہ، ڈیٹا اس بات کی تائید کرتا ہے کہ ڈسٹروفین میکانوسینسیٹیو آئن چینلز کا ایک ماڈیولیٹر ہے، بشمول اسٹریچ ایکٹیویٹڈ چینلز، خاص طور پر L-type Ca2+ چینلز اور TRPC 15 چینلز۔
اگرچہ ڈسٹروفین پٹھے ہوئے پٹھوں کے خلیات کے ہومیوسٹیٹک فنکشن کے لیے اہم ہے، لیکن درست معاون میکانزم کم واضح ہیں، خاص طور پر ڈیسٹروفین کا کردار اور میکانوسینسر اور میکانیکل محافظ کے طور پر کام کرنے کی اس کی صلاحیت۔ڈسٹروفین کے نقصان کی وجہ سے، کئی غیر جوابی سوالات پیدا ہوئے ہیں، جن میں شامل ہیں: کیا میکانی حساس پروٹین جیسے YAP اور AMPK سارکولیما میں غلط جگہ پر ہیں؛کیا انٹیگرینز کے ساتھ کراسسٹالک ہیں، ایسے حالات جو غیر معمولی میکانو ٹرانسڈکشن کا باعث بن سکتے ہیں؟یہ تمام خصوصیات DMD کے مریضوں میں دیکھے جانے والے شدید DCM فینوٹائپ میں حصہ ڈال سکتی ہیں۔
اس کے علاوہ، مجموعی DMD فینوٹائپ کے ساتھ سیلولر بائیو مکینکس میں تبدیلیوں کی وابستگی کے اہم طبی اثرات ہیں۔ڈی ایم ڈی ایک ایکس سے منسلک عضلاتی ڈسٹروفی ہے جو 1:3500–5000 مردوں کو متاثر کرتا ہے، جس کی خصوصیت حرکت پذیری کے ابتدائی نقصان (<5 سال) اور ترقی پسند DCM کے ساتھ نمایاں طور پر بدتر تشخیص کے ساتھ دیگر etiologies16,17,18 کے DCM کے مقابلے میں۔
ڈیسٹروفین کے نقصان کی بایو مکینکس کو مکمل طور پر بیان نہیں کیا گیا ہے، اور یہاں ہم اس تصور کی تائید کرنے والے شواہد کا جائزہ لیتے ہیں کہ ڈیسٹروفین واقعی میکانوپروٹیکٹو کردار ادا کرتا ہے، یعنی سارکولیما کی سالمیت کو برقرار رکھنا، اور میکانو ٹرانسڈکشن میں اہم ہے۔اس کے علاوہ، ہم نے ان شواہد کا جائزہ لیا جو انٹیگرینز کے ساتھ اہم کراسسٹالک کی تجویز کرتے ہیں، خاص طور پر پٹھے ہوئے پٹھوں کے خلیوں میں لامینین α7β1D کو پابند کرتے ہیں۔
ڈی ایم ڈی میں بڑی تعداد میں اتپریورتنوں کے لیے اندراج اور حذف ذمہ دار ہیں، 72% تغیرات اس طرح کے تغیرات کی وجہ سے ہوتے ہیں۔طبی لحاظ سے، ڈی ایم ڈی بچپن (≤5 سال) میں ہائپوٹینشن، مثبت گوور کی علامت، عمر سے متعلقہ تبدیلیوں میں تاخیر، ذہنی پسماندگی، اور کنکال کے پٹھوں کی ایٹروفی کے ساتھ پیش کرتا ہے۔سانس کی تکلیف تاریخی طور پر ڈی ایم ڈی کے مریضوں میں موت کی سب سے بڑی وجہ رہی ہے، لیکن بہتر معاون نگہداشت (کورٹیکوسٹیرائڈز، مسلسل مثبت ایئر وے پریشر) نے ان مریضوں میں متوقع عمر میں اضافہ کیا ہے، اور 1990 کے بعد پیدا ہونے والے ڈی ایم ڈی مریضوں کی اوسط عمر 28.1 سال 20،21 ہے۔ ..تاہم، جیسے جیسے مریض کی بقا میں اضافہ ہوتا ہے، ترقی پسند DCM کی تشخیص دیگر کارڈیو مایوپیتھیز کے مقابلے میں نمایاں طور پر بدتر ہوتی ہے، جس کے نتیجے میں اختتامی مرحلے میں ہارٹ فیلیئر ہوتا ہے، جو اس وقت موت کی سب سے بڑی وجہ ہے، جو ڈی ایم ڈی کی اموات کا تقریباً 50 فیصد ہے 17,18۔
پروگریسو ڈی سی ایم کی خصوصیات بائیں ویںٹرکولر پھیلاؤ اور تعمیل میں اضافہ، وینٹریکولر پتلا ہونا، فائبرو فیٹی انفلٹریشن میں اضافہ، سسٹولک فنکشن میں کمی، اور اریتھمیاس کی بڑھتی ہوئی تعدد سے ہے۔ڈی ایم ڈی کے مریضوں میں ڈی سی ایم کی ڈگری جوانی کے آخر میں (90% سے 18 سال کی عمر میں) تقریباً عالمگیر ہوتی ہے، لیکن تقریباً 59% مریضوں میں 10 سال کی عمر میں 8,22 تک ہوتی ہے۔اس مسئلے کو حل کرنا بہت ضروری ہے کیونکہ بائیں ویںٹرکولر انجیکشن فریکشن میں 1.6% فی سال کی شرح سے مسلسل کمی آرہی ہے۔
ڈی ایم ڈی کے مریضوں میں کارڈیک اریتھمیا عام ہے، خاص طور پر سائنوس ٹکی کارڈیا اور وینٹریکولر ٹکی کارڈیا، اور یہ اچانک کارڈیک موت کی وجہ ہیں۔Arrhythmias fibrofatty infiltration کا نتیجہ ہے، خاص طور پر subbasal left ventricle میں، جو ریٹرن سرکٹری کے ساتھ ساتھ [Ca2+]i پروسیسنگ dysfunction اور ion channel dysfunction24,25 کو متاثر کرتا ہے۔کلینکل کارڈیک پریزنٹیشن کی پہچان بہت ضروری ہے، کیونکہ ابتدائی علاج کی حکمت عملی شدید DCM کے آغاز میں تاخیر کر سکتی ہے۔
کارڈیک dysfunction اور کنکال کے پٹھوں کی بیماری کے علاج کی اہمیت کو ایک دلچسپ مطالعہ میں دکھایا گیا ہے جس نے DMD کے ایک ماؤس ماڈل کا استعمال کیا جسے mdx26 کہا جاتا ہے تاکہ DMD میں موجود بنیادی کارڈیک مسائل کو حل کیے بغیر کنکال کے پٹھوں کے ٹشو کو بہتر بنانے کے اثرات کا مطالعہ کیا جاسکے۔یہاں، مصنفین نے کنکال کے پٹھوں میں بہتری کے بعد کارڈیک dysfunction میں ایک متضاد 5 گنا اضافے کا مظاہرہ کیا، اور چوہوں میں انجیکشن فریکشن 26 میں نمایاں کمی واقع ہوئی۔کنکال کے پٹھوں کی بہتر کارکردگی اعلی جسمانی سرگرمی کو مایوکارڈیم پر زیادہ دباؤ ڈالنے کی اجازت دیتی ہے، جس سے یہ عام طور پر خرابی کا شکار ہو جاتا ہے۔یہ عام طور پر DMD مریضوں کے علاج کی اہمیت کو اجاگر کرتا ہے اور صرف کنکال کے پٹھوں کے علاج کے خلاف احتیاط کرتا ہے۔
DGCs کئی اضافی کام انجام دیتے ہیں، یعنی، sarcolemma کو ساختی استحکام فراہم کرتے ہیں، ایک مالیکیولر اسکافولڈ بن جاتے ہیں جو سگنلنگ لنک کے طور پر کام کرتا ہے، میکانوسینسیٹیو آئن چینلز کو ریگولیٹ کرتا ہے، کوسٹل میکانو ٹرانسڈکشن کا بنیادی، اور خطے میں پس منظر کی قوت کی ترسیل میں حصہ لیتا ہے۔ پسلیاں (تصویر 1b)۔.ڈیسٹروفین اس صلاحیت میں مرکزی کردار ادا کرتا ہے، اور بہت سے اندرونی پروموٹرز کی موجودگی کی وجہ سے، کئی مختلف آئسفارمز ہیں، ہر ایک مختلف ٹشوز میں مختلف کردار ادا کرتا ہے۔مختلف ڈسٹروفین آئسوفارمز کے مختلف ٹشو ایکسپریشن اس تصور کی تائید کرتا ہے کہ ہر آئسوفارم مختلف کردار ادا کرتا ہے۔مثال کے طور پر، کارڈیک ٹشو پوری لمبائی (Dp427m) کے ساتھ ساتھ ڈسٹروفین کے چھوٹے Dp71m آئسفارم کا اظہار کرتا ہے، جبکہ کنکال ٹشو صرف دونوں میں سے پہلے کا اظہار کرتا ہے۔ہر ذیلی قسم کے کردار کا مشاہدہ نہ صرف اس کے جسمانی فعل کو ظاہر کر سکتا ہے بلکہ عضلاتی ڈسٹروفی کے روگجنن کو بھی ظاہر کر سکتا ہے۔
مکمل طوالت والے ڈسٹروفین (Dp427m) اور چھوٹے، تراشے ہوئے Dp71 isoform کی منصوبہ بندی کی نمائندگی۔ڈیسٹروفین میں 24 سپیکٹرن ریپیٹ ہوتے ہیں جو چار لوپس سے الگ ہوتے ہیں، نیز ایک ایکٹین بائنڈنگ ڈومین (ABD)، ایک سسٹین سے بھرپور (CR) ڈومین، اور ایک C-terminus (CT)۔کلیدی پابند شراکت داروں کی نشاندہی کی گئی ہے، بشمول مائیکرو ٹیوبولس (MTs) اور سارکولیما۔Dp71 کے بہت سے isoforms ہیں، Dp71m سے مراد پٹھوں کے ٹشو اور Dp71b سے مراد اعصابی ٹشو آئسفارم ہے۔خاص طور پر، Dp71f سے مراد نیوران کے cytoplasmic isoform ہے۔ب ڈسٹروفین-گلائکوپروٹین کمپلیکس (DHA) مجموعی طور پر سارکولیما میں واقع ہے۔بایو مکینیکل قوتیں ECM اور F-actin کے درمیان سوئچ کرتی ہیں۔DGCs اور integrin adhesion کے درمیان ممکنہ crosstalk کو نوٹ کریں، Dp71 فوکل adhesions میں کردار ادا کر سکتا ہے۔Biorender.com کے ساتھ تخلیق کیا گیا۔
ڈی ایم ڈی سب سے عام مسکولر ڈسٹروفی ہے اور ڈی ایم ڈی میں تغیرات کی وجہ سے ہوتا ہے۔تاہم، اینٹی ڈسٹروفین کے کردار کے بارے میں ہماری موجودہ تفہیم کی مکمل تعریف کرنے کے لیے، اسے مجموعی طور پر ڈی جی سی کے تناظر میں رکھنا ضروری ہے۔اس طرح، دیگر اجزاء پروٹینوں کو مختصر طور پر بیان کیا جائے گا.ڈی جی سی کی پروٹین کی ساخت کا مطالعہ 1980 کی دہائی کے آخر میں کیا جانا شروع ہوا، خاص طور پر ڈیسٹروفین پر توجہ دی گئی۔Koenig27,28، Hoffman29 اور Ervasti30 نے ڈسٹروفن کی شناخت کر کے ایک اہم دریافت کی ہے، ایک 427 kDa پروٹین دھاری دار پٹھوں میں۔
اس کے بعد، دیگر ذیلی کمپلیکسز کو ڈسٹروفین کے ساتھ منسلک دکھایا گیا، بشمول سارکوگلائکن، ڈسٹروفین ٹرانس میمبرین سب کمپلیکس، ڈیسبریون، اور سنٹروفین 8، جو مل کر موجودہ ڈی جی سی ماڈل کی تشکیل کرتے ہیں۔یہ سیکشن پہلے انفرادی اجزاء کی تفصیل سے جانچ کرتے ہوئے میکانوسینسری پرسیپشن میں ڈی جی سی کے کردار کے شواہد کو تقسیم کرے گا۔
دھاری دار پٹھوں کے بافتوں میں موجود پوری لمبائی والا ڈسٹروفین آئسوفارم Dp427m ہے (مثلاً "m" پٹھوں کے لیے اسے دماغ سے ممتاز کر سکتا ہے) اور یہ ایک بڑی چھڑی کی شکل کا پروٹین ہے جس میں چار فنکشنل ڈومینز cardiomyocyte sarcolemma کے نیچے واقع ہیں، خاص طور پر ساحلی علاقے میں۔ 29, 32. Dp427m، Xp21.1 پر DMD جین کے ذریعے انکوڈ کیا گیا، 2.2 میگا بیسز پر پیدا ہونے والے 79 ایکسونز پر مشتمل ہے اور اس طرح ہمارے جینوم8 میں سب سے بڑا جین ہے۔
ڈی ایم ڈی میں کئی داخلی پروموٹر ایک سے زیادہ تراشے ہوئے ڈسٹروفین آئسفارمز تیار کرتے ہیں، جن میں سے کچھ ٹشو مخصوص ہوتے ہیں۔Dp427m کے مقابلے میں، Dp71m نمایاں طور پر چھوٹا ہے اور اس میں سپیکٹرن ریپیٹ ڈومین یا N-ٹرمینل ABD ڈومین کی کمی ہے۔تاہم، Dp71m C-ٹرمینل بائنڈنگ ڈھانچہ کو برقرار رکھتا ہے۔کارڈیو مایوسائٹس میں، Dp71m کا کردار واضح نہیں ہے، لیکن یہ T tubules میں مقامی ہونے کے لیے دکھایا گیا ہے، یہ تجویز کرتا ہے کہ یہ جوش و خروش کے جوڑے 33,34,35 کو منظم کرنے میں مدد کر سکتا ہے۔ہمارے علم کے مطابق، کارڈیک ٹشو میں Dp71m کی حالیہ دریافت پر بہت کم توجہ دی گئی ہے، لیکن کچھ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ اس کا تعلق اسٹریچ ایکٹیویٹڈ آئن چینلز سے ہے، اور ماسوبوچی نے مشورہ دیا کہ یہ nNOS33 کے ضابطے میں کردار ادا کر سکتا ہے۔, 36. ایسا کرنے سے، Dp71 نے نیوروفیسولوجی اور پلیٹلیٹ ریسرچ میں نمایاں توجہ حاصل کی ہے، ایسے شعبے جو کارڈیو مایوسائٹس میں کردار کے بارے میں بصیرت فراہم کر سکتے ہیں37,38,39۔
اعصابی بافتوں میں، Dp71b isoform بنیادی طور پر ظاہر ہوتا ہے، جس میں 14 isoforms کی اطلاع دی گئی ہے 38۔Dp71b، مرکزی اعصابی نظام میں ایکواپورین 4 اور Kir4.1 پوٹاشیم چینلز کا ایک اہم ریگولیٹر، کو خارج کرنے سے خون دماغی رکاوٹ کی پارگمیتا کو تبدیل کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔آئن چینل ریگولیشن میں Dp71b کے کردار کو دیکھتے ہوئے، Dp71m کارڈیو مایوسائٹس میں بھی ایسا ہی کردار ادا کر سکتا ہے۔
کوسٹل گینگلیا میں ڈی جی سی کی موجودگی فوری طور پر میکانوٹرانسڈکشن میں ایک کردار کی نشاندہی کرتی ہے، اور درحقیقت اسے انٹیگرین-ٹیلن-ونکولن کمپلیکس 41 کے ساتھ مل کر مقامی بنانا دکھایا گیا ہے۔مزید برآں، یہ دیکھتے ہوئے کہ کوسٹل سیگمنٹ ٹرانسورس میکانوٹرانسڈکشن کا مرکز ہے، یہاں Dp427m کی لوکلائزیشن خلیات کو سنکچن سے ہونے والے نقصان سے بچانے میں اس کے کردار کو نمایاں کرتی ہے۔مزید، Dp427m ایکٹین اور مائکروٹوبول سائٹوسکلٹن کے ساتھ تعامل کرتا ہے، اس طرح انٹرا سیلولر ماحول اور ایکسٹرا سیلولر میٹرکس کے درمیان تعلق کو مکمل کرتا ہے۔
ایکٹین بائنڈنگ ڈومین 1 (ABD1) پر مشتمل N-ٹرمینس دو کیلموڈولن ہومولوجی ڈومینز (CH) پر مشتمل ہے جو F-actin کے ساتھ تعامل اور γ-actin isoform کو sarcolemma42,43 پر لنگر انداز کرنے کے لیے درکار ہیں۔ڈسٹروفین سبسرکولیمل سائٹوسکیلیٹن سے منسلک ہو کر کارڈیو مایوسائٹس کی مجموعی viscoelasticity میں حصہ ڈال سکتا ہے، اور کوسٹل گینگلیا میں اس کا لوکلائزیشن میکانوٹرانسڈکشن کے ساتھ ساتھ میکانو پروٹیکشن44,45 میں اس کی شمولیت کی حمایت کرتا ہے۔
مرکزی بنیادی ڈومین 24 سپیکٹرن نما ریپیٹ پروٹینز پر مشتمل ہے، جن میں سے ہر ایک کی لمبائی تقریباً 100 امینو ایسڈ کی باقیات ہیں۔سپیکٹرن کی تکرار چار قبضے والے ڈومینز کے ساتھ جڑی ہوئی ہے، جس سے پروٹین کو لچک اور توسیع پذیری کی اعلیٰ ڈگری ملتی ہے۔ڈیسٹروفین سپیکٹرن کی تکرار 21 nm سے 84 nm تک پھیلی ہوئی قوتوں کی جسمانی رینج (15-30 pN) کے اندر سامنے آسکتی ہے، جو myosin سنکچن 46 کے لیے قابل حصول قوتیں ہیں۔سپیکٹرن ریپیٹ ڈومین کی یہ خصوصیات ڈسٹروفین کو سالماتی جھٹکا جذب کرنے والے کے طور پر کام کرنے دیتی ہیں۔
Dp427m کی مرکزی چھڑی سارکولیما میں اس کی لوکلائزیشن کو یقینی بناتی ہے، خاص طور پر، فاسفیٹائڈیلسرین 47,48 کے ساتھ ہائیڈروفوبک اور الیکٹرو سٹیٹک تعاملات کے ذریعے۔دلچسپ بات یہ ہے کہ ڈسٹروفین کا مرکزی حصہ کنکال اور قلبی بافتوں میں سارکولیما فاسفولیپڈز کے ساتھ مختلف طریقے سے تعامل کرتا ہے، ممکنہ طور پر موسم بہار کے مختلف نمونوں کی عکاسی کرتا ہے۔اہم، جبکہ کنکال کے پٹھوں کا تعلق بھی R10-R1249 سے ہے۔
γ-actin cytoskeleton کے پابند ہونے کے لیے ABD2 سپیکٹرن ریپیٹ 11–17 ریجن کی ضرورت ہوتی ہے، جو بنیادی امینو ایسڈ کی باقیات پر مشتمل ہوتا ہے اور F-actin-binding CH ڈومین سے مختلف ہوتا ہے۔مائیکرو ٹیوبولس ڈائسٹروفین کے بنیادی ڈومین کے ساتھ براہ راست تعامل کرتے ہیں، اس تعامل کے لیے 4-15 اور 20-23 ریپیٹس سپیکٹرن کی باقیات کی ضرورت ہوتی ہے، اور اس سائٹ پر مائکرو ٹیوبولس کی تشکیل کو روکنے کے لیے اینکیرین بی کی موجودگی ضروری ہے۔نلیاں 50,51,52 غائب ہیں۔مائکروٹوبولس اور ڈسٹروفین کے درمیان فرق کو رد عمل آکسیجن پرجاتیوں (X-ROS) میں اضافہ کرکے DMD پیتھالوجی کو بڑھاتا دکھایا گیا ہے۔
اینکیرین بی کے ذریعے سی آر ڈومین سارکولیمل فاسفولیپڈس52 کے لیے ایک اور اینکر ہے۔Ankyrin-B اور ankyrin-G dystrophin/DGC کی پسلیوں کی لوکلائزیشن کے لیے درکار ہیں، اور ان کی غیر موجودگی کے نتیجے میں DGC52 کے پھیلے ہوئے سارکولیمل پیٹرن کا نتیجہ ہوتا ہے۔
CR ڈومین ایک WW بائنڈنگ ڈومین پر مشتمل ہے جو β-DG کے PPxY بائنڈنگ شکل کے ساتھ براہ راست تعامل کرتا ہے۔ڈسٹروفین-گلائیکن کمپلیکس سے منسلک ہونے سے، ڈیسٹروفین سیل کے اندر اور باہر کے درمیان تعلق کو مکمل کرتا ہے۔یہ تعلق دھاری دار پٹھوں کے لیے اہم ہے، جیسا کہ اس حقیقت سے ظاہر ہوتا ہے کہ ECM اور خلیے کے اندرونی حصے کے درمیان تعلق میں خلل زندگی کو محدود کرنے والی پٹھوں کی ڈسٹروفی کا باعث بنتا ہے۔
آخر میں، CT ڈومین ایک انتہائی محفوظ خطہ ہے جو ایک کوائلڈ ہیلکس بناتا ہے اور α-dystrobrevin اور α1-,β1-syntrophins55,56 سے منسلک ہونے کے لیے اہم ہے۔α-dystrobrevin dystrophin کے CT ڈومین سے منسلک ہوتا ہے اور sarcolemma57 میں dystrophin کے خلاف اضافی مزاحمت فراہم کرتا ہے۔
برانن اور جنین کی نشوونما کے دوران، یوٹروفین کو مختلف بافتوں میں وسیع پیمانے پر ظاہر کیا جاتا ہے، بشمول اینڈوتھیلیل خلیات، اعصابی بافتوں، اور پٹھے ہوئے پٹھوں کے ٹشو58۔Utrophin کا ​​اظہار UTRN کے ذریعہ کیا جاتا ہے جو کروموسوم 6q پر واقع ہے اور 80% پروٹین ہومولوجی کے ساتھ ایک ڈسٹروفین آٹولوگ ہے۔نشوونما کے دوران، یوٹروفین سارکولیما میں مقامی ہوتا ہے لیکن بعد از پیدائش کے دھاری دار پٹھوں کے ٹشو میں واضح طور پر دبایا جاتا ہے، جہاں اس کی جگہ ڈیسٹروفین لی جاتی ہے۔پیدائش کے بعد، یوٹروفین کا لوکلائزیشن کنڈیوں اور کنکال کے پٹھوں کے اعصابی جنکشن تک محدود ہے 58,59۔
یوٹروفین بائنڈنگ پارٹنرز بڑے پیمانے پر ڈسٹروفینز سے ملتے جلتے ہیں، حالانکہ کچھ اہم فرق بیان کیے گئے ہیں۔مثال کے طور پر، dystrophin اپنے WW ڈومین کے ذریعے β-DG کے ساتھ تعامل کرتا ہے، جو ZZ ڈومین (جسے دو زنک آئنوں کو باندھنے کی صلاحیت کے لیے نام دیا گیا ہے) کے ذریعے مستحکم کیا جاتا ہے، جہاں cysteic acid کے باقیات 3307-3354 اس تعامل کے لیے خاص طور پر اہم ہیں۔ ., 61. Utrophin WW/ZZ ڈومین کے ذریعے β-DG سے بھی منسلک ہوتا ہے، لیکن اس تعامل کی حمایت کرنے والی صحیح باقیات ڈیسٹروفین کی باقیات سے مختلف ہیں (3307–3345 ڈسٹروفین میں اور 3064–3102 یوٹروفین میں) 60,61۔اہم بات یہ ہے کہ یوٹروفین کا β-DG کے ساتھ پابند ہونا ڈیسٹروفین 61 کے مقابلے میں تقریباً 2 گنا کم تھا۔ ڈسٹروفین کو F-actin کے ساتھ 11-17 کے سپیکٹرن کے ذریعے پابند ہونے کی اطلاع دی گئی ہے، جبکہ یوٹروفین میں ملتی جلتی سائٹیں F-actin سے منسلک نہیں ہو سکتیں، یہاں تک کہ زیادہ ارتکاز، لیکن اپنے CH-ڈومینز کے ذریعے تعامل کر سکتے ہیں۔ایکشن 62,63,64۔آخر میں، ڈسٹروفین کے برعکس، یوٹروفین مائکروٹوبولس51 سے منسلک نہیں ہو سکتا۔
بائیو مکینیکل طور پر، یوٹروفین اسپیکٹرن کی تکرار کا ڈسٹروفن 65 کے مقابلے میں ایک الگ کھلنے والا نمونہ ہوتا ہے۔یوٹروفین اسپیکٹرن اعلی قوتوں پر تعیناتی کو دہراتا ہے، ٹائٹن کی طرح لیکن ڈسٹروفین 65 نہیں۔یہ اس کے لوکلائزیشن اور کنڈرا جنکشن پر سخت لچکدار قوت کی منتقلی میں کردار سے مطابقت رکھتا ہے، لیکن سکڑاؤ 65 کی وجہ سے بفرنگ قوتوں میں سالماتی بہار کے طور پر کام کرنے کے لیے یوٹروفین کو کم موزوں بنا سکتا ہے۔ایک ساتھ لے کر، یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ یوٹروفین اوور ایکسپریشن کی موجودگی میں میکانوٹرانسڈکشن اور میکانوبفرنگ کی صلاحیتوں کو تبدیل کیا جا سکتا ہے، خاص طور پر مختلف پابند شراکت داروں/میکانزم کو دیکھتے ہوئے، تاہم اس کے لیے مزید تجرباتی مطالعہ کی ضرورت ہے۔
عملی نقطہ نظر سے، حقیقت یہ ہے کہ خیال کیا جاتا ہے کہ یوٹروفین ڈسٹروفین سے ملتے جلتے اثرات رکھتا ہے اسے DMD66,67 کے لیے ممکنہ علاج کا ہدف بناتا ہے۔درحقیقت، کچھ ڈی ایم ڈی مریضوں کو یوٹروفین کو اوور ایکسپریس کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے، ممکنہ طور پر ایک معاوضہ کے طریقہ کار کے طور پر، اور فینوٹائپ کو یوٹروفین اوور ایکسپریشن 68 کے ساتھ ماؤس ماڈل میں کامیابی کے ساتھ بحال کیا گیا ہے۔اگرچہ یوٹروفین کی اپ گریجولیشن ایک ممکنہ علاج کی حکمت عملی ہے، یوٹروفین اور ڈسٹروفین کے درمیان رسمی اور فعال فرق پر غور کرنا اور سارکولیما کے ساتھ مناسب لوکلائزیشن کے ساتھ اس حد سے زیادہ اظہار کو دلانے کی افادیت یوٹروفین کی طویل مدتی حکمت عملی کو ابھی تک غیر واضح بناتی ہے۔خاص طور پر، خواتین کیریئرز یوٹروفین ایکسپریشن کا موزیک پیٹرن دکھاتی ہیں، اور ڈسٹروفین اور یوٹروفین کے درمیان تناسب ان مریضوں میں ڈیلیٹڈ کارڈیو مایوپیتھی کی ڈگری کو متاثر کر سکتا ہے، 69 حالانکہ کیریئرز کے مورین ماڈلز نے دکھایا ہے۔.
dystroglycan ذیلی کمپلیکس دو پروٹینز پر مشتمل ہوتا ہے، α- اور β-dystroglycan (α-, β-DG)، دونوں کو DAG1 جین سے نقل کیا جاتا ہے اور پھر ترجمہ کے بعد دو جزو پروٹین 71 میں جوڑا جاتا ہے۔α-DG DGCs کے ایکسٹرا سیلولر پہلو میں انتہائی گلائکوسلیٹڈ ہے اور لیمینین α2 میں پرولین کی باقیات کے ساتھ ساتھ ایگرین 72 اور پیکاکولن 73 اور ڈیسٹروفین 73,74,75,76 کے CT/CR خطے کے ساتھ براہ راست تعامل کرتا ہے۔ECM کے ساتھ اس کے تعامل کے لیے O-linked glycosylation، خاص طور پر سیرین کی باقیات کی ضرورت ہوتی ہے۔گلائکوسیلیشن پاتھ وے میں بہت سے انزائمز شامل ہوتے ہیں جن کی تبدیلیوں سے عضلاتی ڈسٹروفی ہوتی ہے (ٹیبل 1 بھی دیکھیں)۔ان میں O-mannosyltransferase POMT2، fucutin اور fucutin-related protein (FKRP)، دو ربیٹول فاسفوٹرانسفیریز جو کور گلائکن میں ٹینڈم ربیٹول فاسفیٹس شامل کرتے ہیں، اور LARGE1 پروٹین جو زائلوز اور گلوکوز شامل کرتے ہیں۔لکیری یورونک ایسڈ پولی سیکرائیڈ، جسے گلیکان 77 کے آخر میں میٹرکس گلائکن بھی کہا جاتا ہے۔ایف کے آر پی ای سی ایم کی نشوونما اور دیکھ بھال میں بھی شامل ہے، اور اس میں تغیرات لامینین α2 اور α-DG77,78,79 کے اظہار میں کمی کا باعث بنتے ہیں۔اس کے علاوہ، FKRP گلائکوسلیٹڈ فائبرونیکٹین 80 کے ذریعے بیسل لیمنا اور کارڈیک ایکسٹرا سیلولر میٹرکس کی تشکیل کی ہدایت بھی کر سکتا ہے۔
β-DG میں ایک PPxY بائنڈنگ موٹف ہوتا ہے جو YAP12 کو براہ راست لوکلائز اور الگ کرتا ہے۔یہ ایک دلچسپ تلاش ہے کیونکہ اس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ DGC کارڈیو مایوسائٹ سیل سائیکل کو منظم کرتا ہے۔نوزائیدہ کارڈیو مایوسائٹس میں α-DH ایگرین کے ساتھ تعامل کرتا ہے، جو سیل کی پختگی کی وجہ سے دل کی تخلیق نو اور DGC76 lysis کو فروغ دیتا ہے۔جیسے جیسے کارڈیو مایوسائٹس بالغ ہوتے ہیں، ایگرین ایکسپریشن لامینین کے حق میں کم ہو جاتا ہے، جس کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ سیل سائیکل گرفتاری76 میں حصہ ڈالتا ہے۔موریکاوا 12 نے ظاہر کیا کہ ڈسٹروفین اور سلواڈور کا دوہرا دستک، YAP کا ایک منفی ریگولیٹر، infarct پیدا کرنے والے رومن میں cardiomyocytes کے ہائپر پھیلاؤ کا باعث بنتا ہے۔اس سے یہ دلچسپ خیال پیدا ہوا کہ YAP ہیرا پھیری مایوکارڈیل انفکشن کے بعد ٹشو کے نقصان کو روکنے میں کلینکل اہمیت کی حامل ہو سکتی ہے۔اس طرح، ایگرین-حوصلہ افزائی DGC lysis ایک محور کی نمائندگی کر سکتا ہے جو YAP کو چالو کرنے کی اجازت دیتا ہے اور کارڈیک تخلیق نو کا ایک ممکنہ راستہ ہے۔
میکانی طور پر، α- اور β-DG کو سارکولیما اور بیسل پرت 81 کے درمیان تعامل کو برقرار رکھنے کی ضرورت ہے۔α-DG اور α7 integrins دونوں کوسٹل گینگلیئن میں زبردستی پیدا کرنے میں حصہ ڈالتے ہیں، اور α-DG کا نقصان بیسل لیمنا سے سارکولیما کو الگ کرنے کا سبب بنتا ہے، جس سے کنکال کے پٹھوں کے ٹشو کو سکڑاؤ کی وجہ سے ہونے والے نقصان کا خطرہ ہوتا ہے۔جیسا کہ پہلے بیان کیا گیا ہے، ڈسٹروگلائکن کمپلیکس DGCs کے مجموعی ٹرن اوور کو منظم کرتا ہے، جہاں ligand laminin کو کوگنیٹ کرنے کے پابند ہونے کے نتیجے میں β-DG892 کے PPPY- پابند شکل کے ٹائروسین فاسفوریلیشن کا نتیجہ ہوتا ہے۔یہاں ٹائروسین فاسفوریلیشن ڈیسٹروفین کو جدا کرنے کو فروغ دیتا ہے، جو ڈی جی سی کمپلیکس کو پلٹ دیتا ہے۔جسمانی طور پر، یہ عمل انتہائی منظم ہے، جو کہ عضلاتی ڈسٹروفی82 میں موجود نہیں ہے، حالانکہ اس عمل کو کنٹرول کرنے والے بنیادی میکانزم کو پوری طرح سے سمجھا نہیں جاتا ہے۔
سائیکلک اسٹریچ کو ERK1/2 اور AMPK کے راستوں کو ڈسٹروفن کمپلیکس اور متعلقہ پروٹین plectin83 کے ذریعے فعال کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ایک ساتھ، plectin اور dystroglycan کو نہ صرف ایک سہار کے طور پر کام کرنے کے لیے، بلکہ میکانو ٹرانسڈکشن میں حصہ لینے کے لیے بھی درکار ہوتا ہے، اور plectin کے ناک آؤٹ ہونے سے ERK1/2 اور AMPK83 کی سرگرمی میں کمی واقع ہوتی ہے۔Plectin cytoskeletal intermediate filament desmin سے بھی منسلک ہے، اور desmin overexpression کو mdx: desmin اور mdx چوہوں میں بیماری کے فینوٹائپ کو بہتر بنانے کے لیے دکھایا گیا ہے، ایک DMD84 ڈبل ناک آؤٹ ماؤس ماڈل۔β-DG کے ساتھ بات چیت کرکے، plectin بالواسطہ طور پر DGC کو سائٹوسکلٹن کے اس جزو سے جوڑتا ہے۔اس کے علاوہ، dystroglycan گروتھ فیکٹر ریسیپٹر بائنڈنگ پروٹین 2 (Grb2) کے ساتھ تعامل کرتا ہے، جو کہ cytoskeletal rearrangements85 میں ملوث جانا جاتا ہے۔انٹیگرین کے ذریعہ راس ایکٹیویشن کو Grb2 کے ذریعے ثالثی کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے، جو انٹیگرینز اور DGC86 کے درمیان کراس اسٹالک کے لیے ممکنہ راستہ فراہم کر سکتا ہے۔
α-DH glycosylation میں شامل جینوں میں تغیرات نام نہاد عضلاتی ڈسٹروفی کا باعث بنتے ہیں۔Dystroglycanopathies طبی متفاوت ظاہر کرتا ہے لیکن بنیادی طور پر α-DG اور laminin α277 کے درمیان تعامل میں رکاوٹ کی وجہ سے ہوتا ہے۔DAG1 میں بنیادی تغیرات کی وجہ سے ہونے والے Dystrophiglicanoses عام طور پر انتہائی نایاب ہوتے ہیں، شاید اس لیے کہ وہ ایمبریونک مہلک ہوتے ہیں، اس طرح ECM کے ساتھ سیلولر وابستگی کی ضرورت کی تصدیق ہوتی ہے۔اس کا مطلب ہے کہ زیادہ تر ڈسٹروفک گلائکن بیماریاں گلائکوسیلیشن سے وابستہ ثانوی پروٹین کی تبدیلیوں کی وجہ سے ہوتی ہیں۔مثال کے طور پر، POMT1 میں تغیرات انتہائی شدید واکر-واربرگ سنڈروم کا سبب بنتے ہیں، جس کی خصوصیات anencephaly اور واضح طور پر متوقع عمر (3 سال سے کم) 88 سے کم ہوتی ہے۔تاہم، FKRP اتپریورتن بنیادی طور پر اعضاء کی کمر کی پٹھوں کی ڈسٹروفی (LGMD) کے طور پر ظاہر ہوتی ہے، جو عام طور پر (لیکن ہمیشہ نہیں) نسبتاً ہلکی ہوتی ہے۔تاہم، FKRP میں تغیرات کو WWS89 کی ایک غیر معمولی وجہ کے طور پر دکھایا گیا ہے۔FKRP میں بہت سے تغیرات کی نشاندہی کی گئی ہے، جن میں سے بانی میوٹیشن (c.826>A) عام طور پر LGMD2I90 کا سبب بنتا ہے۔
LGMD2I ایک نسبتاً ہلکا عضلاتی ڈسٹروفی ہے جس کا روگجنن ایکسٹرا سیلولر میٹرکس اور انٹرا سیلولر سائٹوسکیلیٹن کے درمیان رابطے میں خلل پر مبنی ہے۔ان جینوں میں تغیر پذیر مریضوں میں جینی ٹائپ اور فینوٹائپ کے درمیان تعلق کم واضح ہے، اور درحقیقت یہ تصور دوسرے DSC پروٹین پر لاگو ہوتا ہے۔کیوں FKRP اتپریورتنوں والے کچھ مریض بیماری کی فینوٹائپ کو WWS سے مطابقت رکھتے ہیں جبکہ دوسروں میں LGMD2I ہے؟اس سوال کا جواب ہو سکتا ہے i) گلائکوسیلیشن پاتھ وے کا کون سا مرحلہ اتپریورتن سے متاثر ہوتا ہے، یا ii) کسی بھی مرحلے پر ہائپوگلائکوسیلیشن کی ڈگری۔α-DG کا ہائپوگلائکوسیلیشن اب بھی ECM کے ساتھ کچھ حد تک تعامل کی اجازت دے سکتا ہے جس کے نتیجے میں مجموعی طور پر فینوٹائپ ہلکا ہوتا ہے، جبکہ تہہ خانے کی جھلی سے علیحدگی بیماری فینوٹائپ کی شدت کو بڑھاتی ہے۔LGMD2I والے مریض بھی DCM تیار کرتے ہیں، حالانکہ یہ DMD سے کم دستاویزی ہے، جو کارڈیو مایوسائٹس کے تناظر میں ان تغیرات کو سمجھنے کی فوری ضرورت کو تحریک دیتا ہے۔
sarcospan-sarcoglycan subcomplex DHA کی تشکیل کو فروغ دیتا ہے اور β-DH کے ساتھ براہ راست تعامل کرتا ہے۔قلبی بافتوں میں چار یک طرفہ سارکوگلائیکانز ہیں: α، β، γ، اور δ91۔حال ہی میں یہ بیان کیا گیا ہے کہ SGCA جین کے exon 3 میں c.218C>T کی غلط فہمی اور exons 7–8 میں جزوی heterozygous deletion LGMD2D92 کا سبب بنتا ہے۔تاہم، اس معاملے میں، مصنفین نے کارڈیک فینوٹائپ کا اندازہ نہیں کیا.
دوسرے گروپوں نے پایا ہے کہ پورسائن 93 اور ماؤس94 ماڈلز میں ایس جی سی ڈی کے نتیجے میں سارکوگلائکن سب کمپلیکس میں پروٹین کا اظہار کم ہوتا ہے، جس سے ڈی جی سی کی مجموعی ساخت میں خلل پڑتا ہے اور ڈی سی ایم کی طرف جاتا ہے۔اس کے علاوہ، SGCA، SGCB، یا SGCG اتپریورتنوں کے ساتھ تمام مریضوں میں سے 19% کو کارڈیو مایوپیتھی کے خستہ حال ہونے کی اطلاع ملی، اور تمام مریضوں میں سے 25% کو بھی سانس کی مدد کی ضرورت تھی۔
sarcoglycan (SG) δ میں متواتر تغیرات کے نتیجے میں سارکوگلیکن کمپلیکس کی کمی یا مکمل غیر موجودگی ہوتی ہے اور اس وجہ سے کارڈیک ٹشو میں DGC اور LGMD اور اس سے وابستہ DCM96 کے لیے ذمہ دار ہیں۔دلچسپ بات یہ ہے کہ SG-δ میں غالب-منفی تغیرات قلبی نظام کے لیے مخصوص ہیں اور خاندانی خستہ حال کارڈیو مایوپیتھی97 کا سبب ہیں۔SG-δ R97Q اور R71T غالب-منفی تغیرات کو مجموعی DGC98 کی نمایاں خرابی کے بغیر چوہا کارڈیو مایوسائٹس میں مستحکم طور پر ظاہر کیا گیا ہے۔تاہم، ان تغیرات کو لے جانے والے دل کے خلیے DCM98 فینوٹائپ کے مطابق میکانیکل تناؤ کے تحت سارکولیما کو پہنچنے والے نقصان، پارگمیتا، اور مکینیکل dysfunction کے لیے زیادہ حساس ہوتے ہیں۔
سارکوسپن (SSPN) ایک 25 kDa ٹیٹراسپینن ہے جو سارکوگلائکن سب کمپلیکس میں مقامی ہے اور خیال کیا جاتا ہے کہ یہ پروٹین سکفولڈ 99,100 کے طور پر کام کرتا ہے۔ایک پروٹین سکیفولڈ کے طور پر، SSPN α-DG99,101 کے لوکلائزیشن اور گلائکوسیلیشن کو مستحکم کرتا ہے۔ماؤس ماڈلز میں ایس ایس پی این کا اوور ایکسپریشن پٹھوں اور لامینین 102 کے درمیان بائنڈنگ کو بڑھاتا پایا گیا ہے۔اس کے علاوہ، ایس ایس پی این کو انٹیگرینز کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے، جو دو پسلیوں کے کمیسوروں، ڈی جی سی، اور انٹیگرین-ٹیلن-ونکولن گلائکوپروٹین ڈھانچے100,101,102 کے درمیان کراسسٹالک کی ڈگری تجویز کرتا ہے۔ایس ایس پی این کے دستک ڈاؤن کے نتیجے میں ماؤس کنکال کے پٹھوں میں α7β1 میں اضافہ ہوا۔
ایک حالیہ مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ سارکوسپن اوور ایکسپریشن DMD کے mdx ماؤس ماڈل میں galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) دستک ڈاؤن سے آزادانہ طور پر کارڈیک ٹشو میں α-DG کی پختگی اور گلائکوسیلیشن کو بڑھاتا ہے، اس طرح بیماری کے فینوٹائپ 101 کے ساتھ تعامل کے کمپلیکس میں اضافہ ہو سکتا ہے۔ ECM، اس طرح سب سے زیادہ بیماری کو کم کرتا ہے۔مزید یہ کہ، انہوں نے دکھایا ہے کہ سارکوسپن اوور ایکسپریشن DGCs کے ساتھ β1D انٹیگرین کے تعامل کو کم کرتا ہے، جس سے انٹیگرین کمپلیکس کے ضابطے میں سارکوسپن کے ممکنہ کردار کو اجاگر کیا جاتا ہے۔
Syntrophins چھوٹے (58 kDa) پروٹینوں کا ایک خاندان ہے جو DGCs کو مقامی بناتا ہے، خود ان کی اندرونی انزیمیٹک سرگرمی نہیں ہوتی ہے، اور مالیکیولر اڈاپٹر 103,104 کے طور پر کام کرتے ہیں۔پانچ آئسفارمز (α-1، β-1، β-2، γ-1 اور γ-2) کی نشاندہی کی گئی ہے جو ٹشو کے مخصوص اظہار کو ظاہر کرتی ہے، جس میں α-1 isoform بنیادی طور پر پٹھے والے ٹشو 105 میں ظاہر ہوتا ہے۔Syntrophins اہم اڈاپٹر پروٹین ہیں جو dystrophin اور سگنلنگ مالیکیولز کے درمیان رابطے کی سہولت فراہم کرتے ہیں، بشمول skeletal muscle106 میں نیورونل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس (nNOS)۔α-syntrophin dystrophin 16-17 اسپیکٹرین ریپیٹ ڈومین کے ساتھ براہ راست تعامل کرتا ہے، جو بدلے میں nNOS106,107 PDZ-بائنڈنگ شکل سے منسلک ہوتا ہے۔
Syntrophins PH2 اور SU بائنڈنگ ڈومینز کے ذریعے dystrobrevin کے ساتھ بھی تعامل کرتے ہیں، اور وہ actin cytoskeleton 108 کے ساتھ بھی تعامل کرتے ہیں۔درحقیقت، ایسا لگتا ہے کہ syntrophins cytoskeletal حرکیات کے ضابطے میں خاص طور پر اہم کردار ادا کرتے ہیں، اور α اور β isoforms F-actin 108 کے ساتھ براہ راست تعامل کرنے کے قابل ہوتے ہیں اور اس طرح ممکنہ طور پر تناؤ کے ضابطے اور سیلولر کی بایو مکینکس میں ایک کردار ادا کرتے ہیں۔ اثراس کے علاوہ، Syntrophins کو Rac1109 کے ذریعے cytoskeleton کو منظم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔
سنٹروفین کی سطح کو ماڈیول کرنا فنکشن کو بحال کرسکتا ہے، اور منی ڈسٹروفین کا استعمال کرتے ہوئے ایک حالیہ مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ ΔR4-R23/ΔCT تعمیر α-syntrophin کے ساتھ ساتھ دیگر DGC پروٹین کو WT mdx cardiomyocytes کے مقابلے کی سطح پر بحال کرنے کے قابل تھا۔
cytoskeleton کے ضابطے میں ان کے کردار کے علاوہ، syntrophins بھی آئن چینلز 111,112,113 کے ضابطے میں اچھی طرح سے دستاویزی ہیں۔Syntrophins کا PDZ بائنڈنگ موٹف کارڈیک وولٹیج پر منحصر Nav1.5111 چینل کو ریگولیٹ کرتا ہے، جو کارڈیک ایکسائٹیبلٹی اور ترسیل کو قائم کرنے میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔دلچسپ بات یہ ہے کہ mdx ماؤس ماڈل میں، Nav1.5 چینلز کو کم کیا گیا اور جانوروں میں کارڈیک اریتھمیاز پایا گیا 111۔اس کے علاوہ، میکانی حساس آئن چینلز کا ایک خاندان، عارضی رسیپٹر پوٹینشل چینل (TRPC)، کو کارڈیک ٹشو 113 میں α1-syntrophin کے ذریعے ریگولیٹ کیا گیا ہے اور TRPC6 روکنا DMD112 ماؤس ماڈل میں arrhythmias کو بہتر بنانے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ڈی ایم ڈی میں TRPC6 کی بڑھتی ہوئی سرگرمی کے نتیجے میں کارڈیک اریتھمیاس کی اطلاع ملی ہے، جو PKG 112 کے ساتھ ملا کر راحت محسوس کرتے ہیں۔میکانکی طور پر، ڈسٹروفین کی کمی [Ca2+]i کی مسلسل حوصلہ افزائی کی آمد کو فروغ دیتی ہے جو اسے فعال کرنے کے لیے TRPC6 کے اوپر کی طرف کام کرتی ہے، جیسا کہ کارڈیو مایوسائٹس اور عروقی ہموار پٹھوں کے خلیات 112,114 میں دکھایا گیا ہے۔TRPC6 کو پھیلانے کے لیے ہائپر ایکٹیویشن اسے DMD112,114 میں ایک اہم میکانوسینسر اور ممکنہ علاج کا ہدف بناتا ہے۔
ڈیسٹروفین کا نقصان پورے DGC کمپلیکس کے lysis یا نشان زد دبانے کا باعث بنتا ہے، جس کے نتیجے میں بہت سے میکانوپروٹیکٹو اور میکانو ٹرانسڈکشن فنکشنز کا نقصان ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں ڈی ایم ڈی میں دھاری دار پٹھوں کے ٹشو میں تباہ کن فینوٹائپ دیکھا جاتا ہے۔لہٰذا، اس بات پر غور کرنا مناسب ہو سکتا ہے کہ RSKs ایک ساتھ کام کرتے ہیں اور انفرادی اجزاء دوسرے اجزاء کی موجودگی اور کام کرنے پر منحصر ہوتے ہیں۔یہ خاص طور پر ڈسٹروفین کے لیے درست ہے، جو کارڈیو مایوسائٹس میں سارکولیما کمپلیکس کے اسمبلی اور لوکلائزیشن کے لیے ضروری معلوم ہوتا ہے۔ہر جزو سارکولیما کے مجموعی استحکام، کلیدی لوازماتی پروٹینوں کی لوکلائزیشن، آئن چینلز اور جین کے اظہار کے ریگولیشن میں کردار ادا کرنے میں منفرد کردار ادا کرتا ہے، اور ڈی جی سی میں ایک پروٹین کا نقصان پورے مایوکارڈیم کی بے ضابطگی کا باعث بنتا ہے۔
جیسا کہ اوپر دکھایا گیا ہے، بہت سے ڈی جی سی پروٹین میکانوٹرانسڈکشن اور سگنلنگ میں شامل ہیں، اور ڈیسٹروفین خاص طور پر اس کردار کے لیے موزوں ہے۔اگر ڈی جی سی پسلیوں میں واقع ہے، تو یہ اس رائے کی تصدیق کرتا ہے کہ یہ انٹیگرینز کے ساتھ میکانو ٹرانسڈکشن میں حصہ لیتا ہے۔اس طرح، DGCs جسمانی طور پر انیسوٹروپک فورس کی منتقلی سے گزرتے ہیں اور تناؤ کے ماڈل کے مطابق، انٹرا سیلولر مائیکرو ماحولیات کی میکانوسینسری اور سائٹوسکیلیٹل ری آرنجمنٹ میں حصہ لیتے ہیں۔اس کے علاوہ، Dp427m آنے والی بائیو مکینیکل قوتوں کو اپنے مرکزی بنیادی ڈومین کے اندر اسپیکٹرن ریپیٹ کو بڑھا کر بفر کرتا ہے، اس طرح ایک توسیع شدہ 800 nm رینج پر 25 pN unwinding فورس کو برقرار رکھ کر میکانو پروٹیکٹر کے طور پر کام کرتا ہے۔تقسیم کرنے سے، ڈسٹروفین کارڈیو مایوسائٹس 10 کے ذریعہ پیدا ہونے والے سنکچن-آرام کی قوت کو "بفر" کرنے کے قابل ہے۔پروٹین اور فاسفولیپڈس کے تنوع کو دیکھتے ہوئے جو سپیکٹرن ریپیٹ ڈومینز کے ساتھ تعامل کرتے ہیں، یہ قیاس کرنا دلچسپ ہے کہ آیا سپیکٹرن ریپیٹ ان وائنڈنگ میکانوسینسیٹیو پروٹینز کے بائنڈنگ کائینیٹکس کو تالین 116,117,118 کی طرح تبدیل کرتا ہے۔تاہم ابھی تک اس کا تعین نہیں کیا گیا ہے اور مزید تحقیقات کی ضرورت ہے۔